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抗生素失效的救命稻草是它？
來自普林斯頓大學(xué)的分子生物學(xué)家Bonnie Bassler發(fā)現了一類稱作VP882的病毒，這(zhè)種(zhǒng)病毒有一種(zhǒng)“神奇”的特殊能(néng)力——監聽細菌間的“對(duì)話”，就(jiù)像隐藏在敵軍中的間諜，随時(shí)對(duì)細菌發(fā)起(qǐ)暗殺行動。Bassler在文獻中展示，該系統已經(jīng)成(chéng)功地在大腸杆菌、霍亂弧菌、沙門氏菌中起(qǐ)到完美殺菌作用，即使這(zhè)三種(zhǒng)細菌已經(jīng)在演化曆程上分離數百萬年之久。研究者表示，結果出乎意料，這(zhè)意味該系統將(jiāng)會(huì)對(duì)更多的細菌起(qǐ)作用，有望成(chéng)爲一種(zhǒng)治療細菌感染的普适性方案。
細菌天敵
VP882病毒的本質是噬菌體（Phage），噬菌體是感染細菌、真菌、藻類等微生物的病毒總稱，可以引起(qǐ)宿主菌的裂解。在我們肉眼不可見的生物界中，細菌與噬菌體的博弈從來沒(méi)有停止過(guò)。但直到1915年，這(zhè)場微型戰争才被人類觀察到，加拿大細菌學(xué)家Felix發(fā)現病毒和痢疾杆菌混合後(hòu)，細菌會(huì)出現死亡，他將(jiāng)其稱作Bacteriophage。這(zhè)些博弈也在推動著(zhe)二者共同演化，2005年Waldor就(jiù)在研究中提到，一些非毒性菌爲了應對(duì)噬菌體會(huì)演化出有毒的亞型，并且分泌毒性因子。2012年Faruque也指出，細菌的演化很大程度上依賴于和噬菌體的交互作用。
噬菌體在侵染細菌後(hòu)，通常隻有兩(liǎng)種(zhǒng)選擇，寄宿在細菌體内“潛伏”或者殺死細菌放出“後(hòu)代”，選擇後(hòu)者就(jiù)意味著(zhe)周圍要有更多的細菌作爲寄生目标，病毒暴露後(hòu)微環境中沒(méi)有細菌就(jiù)代表自己要死亡。Bassler的實驗發(fā)現，噬菌體會(huì)通過(guò)感應細菌群體的交流信息來避免這(zhè)種(zhǒng)後(hòu)果的發(fā)生。它們一直等待這(zhè)些細菌宿主發(fā)出一個信号——我們有很多夥伴，“這(zhè)些噬菌體非常狡猾，一直偷偷接收細菌群體感應信号，”Bassler表示，“之前完全沒(méi)有人發(fā)現過(guò)。”
2016年，Bassler研究團隊在霍亂弧菌中發(fā)現了一類新的群體感應系統，這(zhè)個系統裡(lǐ)面(miàn)包含被稱作DPO的自體誘導物（autoinducer），這(zhè)種(zhǒng)信号分子可以被VqmA受體蛋白檢測到。當細菌剛開(kāi)始侵入其他宿主體内時(shí)，數量并不多，因此DPO信号并不強。但是一旦環境适合，細菌數量成(chéng)指數上升，DPO信号會(huì)積累到比較高的水平，這(zhè)個時(shí)候會(huì)被VqmA蛋白檢測到。此時(shí)細菌就(jiù)知道(dào)這(zhè)個聚集地容量已經(jīng)趨于飽和，便會(huì)開(kāi)始啓動轉移，而不是選擇進(jìn)行感染宿主。這(zhè)也是霍亂弧菌的感染難以察覺的原因，“它們通過(guò)相互傳輸信号，不斷壯大并尋找最佳的感染時(shí)機。”
病毒間諜
Bassler實驗室的研究生Silpe在數據庫中尋找裝配VqmA蛋白的其他生物體時(shí)，他發(fā)現許多不同種(zhǒng)屬的弧菌都(dōu)會(huì)表達VqmA。讓他感到意外的是，一種(zhǒng)病毒同樣會(huì)表達，也就(jiù)是噬菌體VP882，一種(zhǒng)10年前由中國(guó)台灣科學(xué)家黃顯宗在海洋弧菌中發(fā)現的病毒。“細菌利用VqmA接收DPO信号，病毒拿著(zhe)它做什麼(me)？”在實驗記錄中，Silpe提出了這(zhè)個問題。
盡管時(shí)間已久，Bassler通過(guò)資源共享庫獲取了當年台灣實驗的同一批細菌。幸運地是，這(zhè)些細菌樣本中，某些還(hái)含有噬菌體VP882。他將(jiāng)VP882與霍亂菌混在一起(qǐ)，當沒(méi)有DPO信号時(shí)，兩(liǎng)者處于互不侵犯的狀态，但随著(zhe)DPO信号分子的加入，細菌開(kāi)始死亡。并且將(jiāng)VP882中的VqmA突變後(hòu)，噬菌體不會(huì)再殺死細菌。至此，Silpe基本确定找到了問題的答案，病毒在悄悄地“密謀”一件大事(shì)，其VqmA能(néng)夠對(duì)細菌分泌的DPO信号分子起(qǐ)到識别作用。一旦病毒察覺到了該信号，就(jiù)會(huì)從“潛伏”狀态轉變成(chéng)“暗殺”狀态，將(jiāng)宿主細菌殺死。
Silpe還(hái)發(fā)現，病毒的VqmA可以在細菌内啓動控制散播和遷移的基因，讓細菌轉移到其他地方去。“噬菌體準備殺死細菌時(shí)，它同時(shí)還(hái)會(huì)擾亂細菌數百個基因，”Bassler表示，這(zhè)也是噬菌體策略的一部分，不僅保證後(hòu)代有足夠的細菌可以寄生，也保證這(zhè)些宿主帶著(zhe)後(hòu)代散播到更遠的地方。這(zhè)種(zhǒng)奇特的巧合，也讓他們看到了VP882應用于噬菌體治療的希望。
抗生素失效的救命稻草
噬菌體治療（Phage therapy）是指利用噬菌體來應對(duì)病原性細菌感染的治療手段，它比抗生素特異性更強，往往噬菌體隻針對(duì)一種(zhǒng)細菌類型起(qǐ)作用，因此帶來的副作用很低。但是這(zhè)種(zhǒng)優勢也成(chéng)爲其發(fā)展的阻礙，每次治療都(dōu)要根據病人感染的細菌尋找對(duì)應的噬菌體，這(zhè)將(jiāng)耗費大量的時(shí)間，容易延誤最佳的治療時(shí)間。由于執行難度較大，臨床上隻有在所有抗生素都(dōu)無效時(shí)，才會(huì)考慮進(jìn)行噬菌體治療。今年6月，美國(guó)第一家噬菌體治療中心在聖地亞哥啓動，這(zhè)預示著(zhe)臨床醫學(xué)上正逐漸采納該種(zhǒng)獨特的治療方案。
如果有一種(zhǒng)普适性的噬菌體，將(jiāng)極大地推進(jìn)噬菌體治療的發(fā)展。VP882目前似乎成(chéng)爲了一個突破點。首先在于它侵染細菌的種(zhǒng)類很廣，以往的噬菌體的攻擊對(duì)象都(dōu)是一對(duì)一，但是從目前實驗中來看VP882有很廣的目标菌群；此外，它這(zhè)種(zhǒng)監聽功能(néng)可以随意改造和增強，這(zhè)是因爲VP882能(néng)把自己的整個基因藏在細菌體内，因此可以對(duì)其進(jìn)行基因改造，構建針對(duì)不同細菌的暗殺開(kāi)關。Silpe在對(duì)其他細菌進(jìn)行驗證實驗時(shí)，發(fā)現其能(néng)輕易地侵染其他種(zhǒng)屬的沙門氏菌和大腸杆菌。通過(guò)構建針對(duì)兩(liǎng)種(zhǒng)細菌類似的特異信号受體，同樣可以消滅這(zhè)兩(liǎng)種(zhǒng)緻病菌。
匹茲堡大學(xué)生物科技教授Hatfull認爲通過(guò)對(duì)其進(jìn)行再改造，就(jiù)能(néng)成(chéng)爲一種(zhǒng)普适性的耐藥菌治療手段，“細菌耐藥性是應對(duì)疾病的頭号威脅，目前急需一種(zhǒng)新的應對(duì)手段，”他表示，“盡管利用天然的噬菌體進(jìn)行治療有一定操作難度，但是如果有一種(zhǒng)廣譜性噬菌體，我們就(jiù)可以將(jiāng)其改造成(chéng)特異性的工具。這(zhè)種(zhǒng)病毒或許也一直在抑制著(zhe)耐藥菌株的産生。”
細菌在說(shuō)話，病毒在竊聽，這(zhè)不是科幻小說(shuō)而是現實發(fā)生的。從第一次發(fā)現噬菌體到今天揭開(kāi)它的間諜身份跨越了100年，在我們肉眼看不見的地方，它們究竟還(hái)在悄悄地密謀哪些活動？答案肯定遠比我們想的要複雜，畢竟這(zhè)些生物已經(jīng)利用這(zhè)種(zhǒng)交流方式演化了幾十億年。