噬菌體的諾貝爾獎之路

　　2020年10月5日，諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎由Harvey J. Alter、Michael Houghton、Charles M. Rice三位科學(xué)家共同獲得，獲獎理由：發(fā)現丙型肝炎病毒。
　　同樣作爲病毒的噬菌體，早在1969年時(shí)，就(jiù)曾獲得諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。

　　(圖片爲1969年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎獲得者，從左到右，依次是馬克斯.德爾布呂克、阿弗雷德.赫希、薩爾瓦多.盧瑞亞)
　　（以下内容源自1969年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎新聞稿）
　　1940年左右，德爾布呂克，赫希和盧瑞亞開(kāi)始對(duì)噬菌體産生興趣。噬菌體是一種(zhǒng)能(néng)夠感染細菌而不是細胞的病毒。他們試圖找到一種(zhǒng)盡可能(néng)簡單的生活系統，并在此系統上進(jìn)行學(xué)習，希望獲得成(chéng)功。基本的生活過(guò)程，首先是自我複制，噬菌體很快就(jiù)成(chéng)爲他們此次研究的首選對(duì)象。他們制定了嚴格的定量方法，這(zhè)使噬菌體研究變成(chéng)了一門精确的科學(xué)。他們同步了病毒的繁殖，因此能(néng)夠詳細跟蹤該過(guò)程的各個階段。他們研究了單細胞中發(fā)生的情況，并使用高級統計方法分析了其結果。他們取得了一系列基本發(fā)現，其中將(jiāng)提到以下内容。
　　作爲感染的結果，病毒和細胞都(dōu)會(huì)發(fā)生劇烈變化。所謂的“細胞病毒複合體”實際上是一個新系統，重新編程細胞的化學(xué)活性。該病毒失去了個性，進(jìn)入了“蝕”或“暗”階段，在此期間，無法再將(jiāng)其識别爲顆粒。它釋放的代謝活性可能(néng)在幾分鍾内導緻數百種(zhǒng)新病毒顆粒的形成(chéng)。
　　病毒顆粒主要由被蛋白質外殼包圍的核酸組成(chéng)。在感染時(shí)，通過(guò)簡單但極其有效的機制將(jiāng)核酸注射到細胞中，而蛋白質外殼仍在外面(miàn)。因此證明了核酸作爲病毒遺傳信息載體的作用。病毒的許多遺傳變異體的發(fā)現表明，後(hòu)者包含多個基因。發(fā)現基因重組後(hòu)不久：同時(shí)感染同一細胞的兩(liǎng)個病毒顆粒可以交換部分基因串，并將(jiāng)其起(qǐ)源爲雜交形式。這(zhè)種(zhǒng)現象使得對(duì)病毒的遺傳結構進(jìn)行詳細分析成(chéng)爲可能(néng)。
　　德爾布呂克，赫希和盧瑞亞的工作總體上對(duì)生物學(xué)産生了重大影響。噬菌體已經(jīng)并且將(jiāng)繼續作爲以動物和人類細胞爲代表的更複雜、更難以接近的系統的模型。德爾布呂克，赫希和盧瑞亞爲現代分子生物學(xué)奠定了堅實的基礎。沒(méi)有他們的貢獻，這(zhè)一領域的爆炸性發(fā)展將(jiāng)幾乎不可能(néng)。從醫學(xué)的角度來看，現在授予該獎項的發(fā)現首先意味著(zhe)對(duì)病毒和病毒疾病的性質有更深入的了解。間接地，它們也使人們對(duì)遺傳機制以及控制組織和器官的發(fā)育增長(cháng)和功能(néng)的那些機制有了更深入的了解。
　　德爾布呂克接受過(guò)物理學(xué)家的培訓，但很快就(jiù)對(duì)生物學(xué)問題産生了興趣。早在1933年，他就(jiù)已經(jīng)在柏林加入了一個研究小組，該小組正在研究具有不同輻射類型的果蠅突變的産生。這(zhè)項合作導緻了該基因的量子力學(xué)模型的建立，例如，可以估算基因的大小。但是，隻要將(jiāng)複雜的生物體用作實驗材料，就(jiù)不可能(néng)在該領域進(jìn)一步發(fā)展。必須找到更簡單的生物系統。
　　幾年後(hòu)，在美國(guó)，與一位從事(shì)噬菌體工作的同事(shì)會(huì)面(miàn)後(hòu)，他意識到這(zhè)可能(néng)是對(duì)最基本的生物學(xué)問題，自我複制和突變進(jìn)行實驗攻擊的理想材料。
　　大約在同一時(shí)間，剛從意大利來到美國(guó)的研究型醫生盧瑞亞正在將(jiāng)噬菌體用于柏林小組在果蠅身上進(jìn)行的放射生物學(xué)實驗。在美國(guó)，德爾布呂克和盧瑞亞相互熟悉，并多次合作。他們一起(qǐ)爲噬菌體研究提供了新的動力。

　　噬菌體是感染細菌而不是普通細胞的一組病毒。它們可以非常迅速地大量繁殖。它們對(duì)人類沒(méi)有緻病性，因此可以通過(guò)相當簡單的細菌學(xué)方法進(jìn)行處理。噬菌體早在1915年就(jiù)被發(fā)現，多年來一直是許多工作的對(duì)象，但從生物學(xué)或醫學(xué)意義上講，幾乎沒(méi)有結果。德爾布呂克和盧瑞亞將(jiāng)遺傳概念和嚴格的定量方法引入了這(zhè)一領域。
　　在1940年至1945年之間，他們确定了噬菌體繁殖的主要綱要（感染過(guò)程的持續時(shí)間，被感染細菌産生的子代噬菌體的數量，感染過(guò)程的各個階段等）。他們引入了區分突變與其他修飾的标準。噬菌體和細菌，他們開(kāi)始探索兩(liǎng)種(zhǒng)不同病毒顆粒感染同一細菌時(shí)發(fā)生的相互作用。
　　他們的工作吸引了微生物化學(xué)家赫希的注意，他在研究免疫反應中已經(jīng)使用了多年的噬菌體作爲抗原。此時(shí)，德爾布呂克，赫希和盧瑞亞及其實驗室之間開(kāi)始了卓有成(chéng)效的合作。沒(méi)有暗示任何聯合研究計劃。相反，這(zhè)種(zhǒng)合作是基于信息和材料的自由交流，避免重複勞動以及避免任何非生産性的科學(xué)競争形式。一所學(xué)校，即所謂的“噬菌體小組”，非正式的圍繞德爾布呂克，赫希和盧瑞亞一起(qǐ)成(chéng)長(cháng)，并在冷泉港的生物實驗室設有地理中心，該中心經(jīng)常舉行非正式研究會(huì)議。
　　1946年，赫希證明了同一病毒中不同突變類型的獨立性：這(zhè)是病毒可能(néng)包含多個基因的第一個迹象。同年，德爾布呂克發(fā)現了感染同一細胞的病毒之間意外的遺傳相互作用。赫希進(jìn)一步推進(jìn)了這(zhè)項工作。他證明了這(zhè)種(zhǒng)現象是由于基因重組所緻，可以用于構建病毒的遺傳圖譜。盧瑞亞能(néng)夠通過(guò)實驗來支持這(zhè)種(zhǒng)解釋，在該實驗中，同一宿主細菌感染了幾種(zhǒng)受損的病毒顆粒後(hòu)，可以通過(guò)基因交換來修複噬菌體輻射引起(qǐ)的遺傳損傷。這(zhè)些發(fā)現爲分析遺傳物質的結構提供了巨大的可能(néng)性。
　　從其他幾位研究者的觀察中得知，噬菌體顆粒由蛋白質和核酸組成(chéng)，核酸位于顆粒内部，蛋白質位于外部。還(hái)已經(jīng)發(fā)現，相對(duì)簡單的操作可以拆分兩(liǎng)個組件。赫希提出了一個問題，即在感染過(guò)程中是否發(fā)生了類似的分裂。通過(guò)在蛋白質或核酸中使用放射性标記，他能(néng)夠證明（1952）隻有病毒的核酸才進(jìn)入細菌，因此足以完全複制噬菌體。實驗表明，這(zhè)些病毒的核酸是其遺傳物質。
　　赫希繼續了這(zhè)項工作，對(duì)病毒核酸進(jìn)入細菌後(hòu)的代謝過(guò)程進(jìn)行了徹底的分析。他成(chéng)功地從生物化學(xué)角度确定了噬菌體感染過(guò)程的基本情況。在這(zhè)項工作的過(guò)程中，他發(fā)現了特殊核酸部分（mRNA）的第一個迹象，現在人們知道(dào)它是遺傳物質和蛋白質之間的信息載體。
　　後(hòu)來，德爾布呂克對(duì)核酸複制的問題做出了理論上的貢獻，盡管他的主要研究興趣已從遺傳學(xué)轉向(xiàng)生理學(xué)。盧瑞亞研究了轉化現象，其中細菌以半永久性結合攜帶的噬菌體在細菌的性質方面(miàn)産生了某些變化。這(zhè)些系統被用作動物細胞中類似相互作用的模型，其中與病毒結合可導緻細胞癌變。赫希公司開(kāi)發(fā)了用于研究核酸分子的新技術，證明了線性核酸分子向(xiàng)環狀分子的相互轉化。
　　在過(guò)去的15年中，噬菌體的研究對(duì)病毒學(xué)産生了巨大影響，并提供了對(duì)分子生物學(xué)發(fā)展至關重要的材料和技術。最初在噬菌體繁殖中得到證明的基本序列：將(jiāng)病毒顆粒分成(chéng)核酸和蛋白質，核酸複制，合成(chéng)特定的病毒蛋白，新核酸和新蛋白重建後(hòu)代病毒顆粒被認爲是所有病毒繁殖的基本方式。