噬菌體抗性機制綜述

借助噬菌體對(duì)細菌天然的殺傷力，科學(xué)家們在1919年首次使用噬菌體治療細菌感染。不過(guò)由于抗生素的迅速發(fā)展以及它們曾經(jīng)看似治療細菌感染無往不利的能(néng)力，噬菌體療法在很大程度上被忽視了，所以其的發(fā)展在西方世界也一直停滞不前。然而，随著(zhe)細菌通過(guò)快速進(jìn)化獲得抗生素耐藥性的發(fā)現，科學(xué)家們的目光再次轉移到了噬菌體治療上。盡管噬菌體一直是殺死細菌的天敵，但在與噬菌體抗争的漫長(cháng)曆史中，細菌已經(jīng)與噬菌體形成(chéng)了共同進(jìn)化的關系。它們已經(jīng)獲得了許多針對(duì)噬菌體感染的抗性機制。因此，筆者認爲如果想要長(cháng)期使用噬菌體療法的話，我們對(duì)噬菌體抗性機制大量的研究是勢在必行的。
1、細菌防止噬菌體吸附  
細菌針對(duì)噬菌體形成(chéng)的第一道(dào)屏障是防止噬菌體吸附。爲了讓噬菌體感染細菌，它們必須先通過(guò)識别特定的噬菌體受體來成(chéng)功地結合細菌。另一方面(miàn)，細菌已經(jīng)進(jìn)化出許多防禦機制，通過(guò)掩蓋其噬菌體受體、産生細胞外基質和具有針對(duì)噬菌體的競争性抑制劑來阻止這(zhè)一初始步驟。表1包括使用這(zhè)些策略防止噬菌體吸附的細菌的具體示例。

2、超感染排除 (Sie) 系統抵抗噬菌體 DNA  
在噬菌體成(chéng)功結合宿主後(hòu)誘導細胞裂解和殺死細菌之前的另一個步驟是將(jiāng)它們的 DNA 插入宿主中。然而，當有些細菌未能(néng)阻止最初的結合過(guò)程時(shí)，它們形成(chéng)了針對(duì)噬菌體的二級防禦機制。細菌開(kāi)發(fā)了超感染排除 (Sie) 系統，該系統實際上通常起(qǐ)源于原噬菌體，以阻止噬菌體 DNA 進(jìn)入細菌。由于 Sie 系統是由先前的噬菌體感染誘導的，因此它更像是噬菌體與噬菌體的相互作用，而不是噬菌體與宿主的相互作用。表2包括細菌用來防止噬菌體注入遺傳物質的 Sie 系統的具體示例。

3、細菌進(jìn)化出噬菌體流産感染（Abi）系統  
雖然初級和次級噬菌體抗性機制已經(jīng)可以保護細菌免受許多噬菌體感染，但細菌采用了更多的方式來保護自己。即使在被注射了噬菌體 DNA 後(hòu)，細菌仍可修飾插入的 DNA，降低其效果或使其完全無效。限制性修飾 (R-M) 系統和 CRISPR-Cas 系統就(jiù)是這(zhè)種(zhǒng)策略的例子。R-M 系統由至少四組異質蛋白質組成(chéng)。他們使用限制性内切酶快速降解或偶爾甲基化注入的未甲基化噬菌體 DNA。細菌的 CRISPR-Cas 系統被認爲可以靶向(xiàng)外源核酸，即這(zhè)種(zhǒng)情況下的噬菌體 DNA，但其分子機制尚不完全清楚。即使在未能(néng)修改注入的噬菌體 DNA 之後(hòu)，細菌也有一個最後(hòu)的手段來保護自己免受噬菌體繁殖的廣泛根除，這(zhè)是通過(guò)流産感染 (Abi) 系統完成(chéng)的。Abi 系統誘導受感染的細胞死亡。該系統由各種(zhǒng)異源蛋白質組成(chéng)，它們通常針對(duì)噬菌體增殖過(guò)程，如複制、轉錄或翻譯。表3包括 Abi 系統的示例。

雖然已經(jīng)證明噬菌體可以有效地精确治療細菌感染，但研究領域應該意識到細菌中噬菌體耐藥性的出現。盡管如此，與目前臨床領域正在經(jīng)曆的緊迫的抗生素耐藥性危機相比，噬菌體耐藥性的問題并不那麼(me)嚴重，因爲在噬菌體和細菌分别共同進(jìn)化的捕食者-獵物關系中，噬菌體也開(kāi)發(fā)了許多方法來規避噬菌體抗性機制。然而，如果研究人員更積極的通過(guò)分子或基因工程去開(kāi)發(fā)針對(duì)噬菌體抗性的反機制，則噬菌體治療的療效很可能(néng)會(huì)進(jìn)一步提高。（作者：楊骐懋 文章來源：上海噬菌體與耐藥研究所）