噬菌體有望成(chéng)爲對(duì)抗耐藥性細菌的新武器

　　噬菌體（becteriophage，phage）是能(néng)感染細菌、真菌、放線菌或螺旋體等微生物的病毒的總稱，随著(zhe)細菌進(jìn)化了億萬年，是細菌的天敵。噬菌體可存在于多種(zhǒng)生态環境中，種(zhǒng)類繁多，數量多達1031，約爲細菌數量的10倍。
　　噬菌體可分爲烈性噬菌體和溫和噬菌體（也叫(jiào)溶原性噬菌體）。烈性噬菌體是指凡在短時(shí)間内能(néng)連續完成(chéng)噬菌體裂解周期而實現其繁殖的噬菌體。烈性噬菌體進(jìn)入菌體後(hòu)就(jiù)改變了宿主的性質，使之成(chéng)爲制造噬菌體的工廠，大量産生新的噬菌體，并通過(guò)釋放裂解酶導緻菌體裂解死亡，同時(shí)釋放出大量的新噬菌體去感染更多的宿主菌。
　　溫和噬菌體是指凡吸附并侵入細胞後(hòu)，噬菌體的DNA隻整合在宿主的核染色體組上，并可長(cháng)期随宿主 DNA 的複制而進(jìn)行同步複制，在一般情況下不進(jìn)行增殖和引起(qǐ)宿主細胞裂解的噬菌體。目前具有抗感染實用價值的噬菌體均屬于烈性噬菌體。溫和噬菌體不能(néng)殺滅細菌，相反地，可能(néng)會(huì)起(qǐ)到幫助耐藥基因傳遞的作用。
　　獨特的殺菌機制
　　每種(zhǒng)噬菌體通過(guò)對(duì)細菌表面(miàn)的特定受體進(jìn)行識别，特異性地分辨出所針對(duì)的細菌類别，對(duì)其進(jìn)行侵襲（包括烈性噬菌體和溫和噬菌體）及殺傷（僅指烈性噬菌體）。
　　烈性噬菌體的裂解周期包括吸附、侵入、增殖、裝配、裂解（通過(guò)産生裂解酶來實現）等五個環節（見下圖），實現自身的複制和對(duì)目标細菌的裂解。噬菌體裂解細菌的過(guò)程十分高效，據研究，從一個噬菌體開(kāi)始，在經(jīng)過(guò)4個裂解周期後(hòu)，能(néng)裂解多達數十億個宿主細菌。

　　細菌固然有可能(néng)産生對(duì)噬菌體的抵抗性，但這(zhè)些抵抗性在機制上與傳統抗生素的耐藥性完全不同，——一般而言，細菌有可能(néng)通過(guò)Crispr/Cas9等途徑排除噬菌體的基因，或者改變表面(miàn)受體的類型使噬菌體無法識别等機制産生對(duì)噬菌體的抵抗性——因此，噬菌體與抗生素兩(liǎng)者無交叉耐藥。
　　此外，噬菌體對(duì)不帶有所針對(duì)受體的細菌類别及真核細胞沒(méi)有傷害，對(duì)人體細胞具有高度的安全性。
　　悠長(cháng)的應用曆史
　　從首次發(fā)現到現在，噬菌體的研究和應用已經(jīng)經(jīng)曆了上百年的曆史。噬菌體的發(fā)現可追溯到1896年，英國(guó)細菌學(xué)家Hankin在印度的河流中發(fā)現了有抗菌活性的物質。這(zhè)種(zhǒng)物質是可過(guò)濾的、熱不穩定的，并發(fā)現它限制了霍亂病的流行。
　　1915年，英國(guó)微生物學(xué)家Frederick Twort報道(dào)，在研究牛痘病毒時(shí)，發(fā)現存在某種(zhǒng)物質，能(néng)通過(guò)微孔濾器并摧毀培養的細菌。他用簡短的筆記的形式公布了這(zhè)一發(fā)現，但是在當時(shí)并沒(méi)有引起(qǐ)人們的重視。
　　随後(hòu)在1917年，加拿大的Félix d'Herelle在法國(guó)巴斯德研究所中又獨立地發(fā)現痢疾杆菌噬菌體。随後(hòu)d'Hérelle進(jìn)行了大量的研究，同時(shí)嘗試利用噬菌體治療人體細菌感染，取得了很大的成(chéng)就(jiù)，多次獲得諾貝爾獎提名（但最終未獲獎）。
　　步入20世紀20年代，人們開(kāi)始積極使用噬菌體治療各類細菌性感染。盡管當時(shí)人們對(duì)噬菌體的殺菌機制并不了解，仍然取得了一定的成(chéng)功。20世紀40年代是噬菌體研究的重要時(shí)期，這(zhè)個時(shí)期主要關注噬菌體的吸附、侵入、複制、組裝、釋放這(zhè)一系列由親代到子代的生命周期的研究，人們對(duì)噬菌體的殺菌機制逐漸有了深入的了解。
　　然而，青黴素在二戰期間的發(fā)現和臨床應用，改變了人類對(duì)抗細菌的曆史進(jìn)程。在當時(shí)，抗生素治療不僅有效性突出，其廣譜性也使人們在用藥前無需做嚴格的菌種(zhǒng)鑒定。抗生素的這(zhè)些優點使它迅速占據了抗菌舞台的中心，使得西方科學(xué)家們逐漸喪失了使用和研究噬菌體的興趣。
　　而相反的，由于隔離于西方抗菌素技術的發(fā)展，俄羅斯科學(xué)家們持續發(fā)展噬菌體療法。在二戰期間，蘇聯主要使用噬菌體治療士兵的多種(zhǒng)細菌性疾病，如痢疾及壞疽。2012年出版的一本專著(zhe)《A Literature Review of the Practical Application of Bacteriophage Research》覆蓋了相關文獻。
　　延續到了今天，在許多東歐國(guó)家仍有比較廣泛地使用噬菌體，例如格魯吉亞等國(guó)還(hái)有主要的噬菌體治療研究所。
　　抗生素自研發(fā)以來，一直被認爲是預防和治療細菌病的有力武器。但是近年來，由于對(duì)抗生素的使用缺乏管制，藥物大量濫用，緻使多種(zhǒng)緻病菌産生耐藥性，藥物的治療效果顯著(zhe)下降。并且由于細菌耐藥基因的相互傳遞，耐藥菌的耐藥譜也在不斷的擴大，出現了多重耐藥菌甚至超級細菌。
　　與此同時(shí)，如前所述，新型抗生素數量的顯著(zhe)下降，也令人們的抗菌武器庫捉襟見肘，助長(cháng)了耐藥性細菌感染的威脅。除此以外，人們也發(fā)現抗生素的使用有可能(néng)造成(chéng)腸道(dào)菌群紊亂，引發(fā)炎症性腸病和艱難梭菌感染等緻命性疾病。新抗菌手段的需求迫在眉睫。
　　在這(zhè)種(zhǒng)情況下，噬菌體作爲治療細菌感染的手段，重新引起(qǐ)了西方科學(xué)家的關注和積極探索，一些噬菌體的成(chéng)功臨床應用個案被陸續報導。
　　例如2012年，美國(guó)康涅狄格州報導了一起(qǐ)利用噬菌體治愈頑固性胸腔感染的例子。2016年，加利福尼亞大學(xué)聖地亞哥分校（UCSD）報道(dào)了一起(qǐ)利用噬菌體治愈鮑曼不動杆菌感染者的例子，且随後(hòu)同一團隊還(hái)陸續治愈了5個感染患者。這(zhè)些案例取得的積極結果，增強了人們對(duì)噬菌體療法的信心和期望。
　　不可忽視的是，在這(zhè)五六十年間，多種(zhǒng)學(xué)科和工程技術均取得了長(cháng)足的發(fā)展，人們對(duì)噬菌體的治療機制有了清晰的了解，并克服了噬菌體表征、生産、質控、保存方面(miàn)的一系列挑戰，這(zhè)些都(dōu)爲噬菌體在醫療領域的标準化使用奠定了良好(hǎo)的基礎。
　　額外值得一提的是，即使在美國(guó)，噬菌體用于食品處理也已經(jīng)有十多年的曆史，主要用于李斯特菌等緻病菌的殺滅，具有效力高、無殘留等突出優點，其安全性得到了長(cháng)時(shí)間使用的驗證。