淺談細菌耐藥性

抗生素主要是由細菌、黴菌或其他微生物産生的次級代謝産物或人工合成(chéng)的類似物，主要用于治療各種(zhǒng)細菌感染或緻病微生物感染類疾病，一般情況下對(duì)其宿主不會(huì)産生嚴重的副作用。自1940年青黴素被首次發(fā)現以來，現抗生素的種(zhǒng)類已達幾千種(zhǒng)，在臨床上常用的亦有幾百種(zhǒng)。抗生素按其化學(xué)結構，可分爲β-内酰胺類、四環素類、氨基糖苷類、大環内酯類、多肽多烯類和其他類；按功能(néng)可分爲抗革蘭氏陽性細菌、抗革蘭氏陰性細菌、抗真菌抗生素、抗腫瘤抗生素和免疫抑制劑等。
抗生素的作用機制一般爲阻礙細菌細胞壁的合成(chéng)，導緻細菌在低滲透壓環境下膨脹破裂死亡；與細菌細胞膜相互作用，增強細菌細胞膜的通透性，打開(kāi)膜上的離子通道(dào)，讓細菌内部的有用物質漏出菌體或電解質平衡失調而死；與細菌核糖體或其反應底物（如 tRNA、mRNA）相互所用，抑制蛋白質的合成(chéng)，導緻細胞存活所必需的結構蛋白和酶不能(néng)被合成(chéng)。阻礙細菌 DNA 的複制和轉錄，使細菌細胞分裂繁殖和轉錄翻譯成(chéng)蛋白質的過(guò)程受阻。（圖1）

圖1 抗生素的作用機制
衆所周知，超範圍、大劑量、長(cháng)時(shí)間使用抗生素藥物，可以導緻耐藥性的産生。耐藥性是指微生物、寄生蟲以及腫瘤細胞對(duì)于化療藥物作用的耐受性（圖2），耐藥性一旦産生，藥物的化療作用就(jiù)明顯下降。人類爲了對(duì)付緻病微生物，不斷研制出新型抗生素，而細菌等微生物爲了生存，會(huì)慢慢适應這(zhè)種(zhǒng)藥物環境，并不斷地産生變異，形成(chéng)新的更強大的細菌，以此循環往複。甚至出現多重耐藥菌，即一種(zhǒng)細菌對(duì)三類或以上抗生素同時(shí)耐藥。

圖2 耐藥菌的産生
進(jìn)一步的研究發(fā)現，細菌表現出耐藥性是因其體内存在耐藥基因。NDM-1是科學(xué)家發(fā)現的一種(zhǒng)新的超級耐藥基因，編碼一種(zhǒng)新的耐藥酶，NDM-1全稱爲"新德裡(lǐ)金屬-β-内酰胺酶1"，是一種(zhǒng)高效酶，能(néng)分解大多數抗生素，使之失去功效。耐藥基因不僅可以使細菌本身産生耐藥性，還(hái)能(néng)在環境中傳播，轉移到其他細菌中，成(chéng)爲耐藥細菌耐受抗生素（圖3）。2018年4月3日，據美國(guó)疾病控制與預防中心發(fā)布的報告指出，該機構去年在美國(guó)的醫院和療養院中抽取5776株耐藥細菌作檢測，發(fā)現約有四分之一的耐藥基因能(néng)傳播抗性，其中發(fā)現221個“特别罕見的抗藥性基因”。由于目前幾乎沒(méi)有新的抗生素問世，而現存的抗生素又不能(néng)有效殺滅耐藥細菌，耐藥細菌一旦感染會(huì)大大增加患者死亡的危險，感染耐藥細菌患者的死亡率大約是感染不耐藥細菌患者的2倍。因而耐藥細菌的感染和傳播問題成(chéng)爲當代醫學(xué)領域的一大挑戰。

圖3 耐藥基因的傳遞
現如今，細菌耐藥性已成(chéng)爲全球性關注的問題，耐藥細菌所緻感染已構成(chéng)了新世紀抗感染治療的新挑戰，是當今人類健康和生命的主要威脅。2014年世界衛生組織發(fā)布的《抗菌素耐藥:全球監測報告》顯示：每年美國(guó)因感染超級耐藥細菌而死亡的人數高達 6.3萬人，歐盟範圍内死亡人數也有 2.5萬人。超級細菌每年在美國(guó)造成(chéng)的死亡人數遠超過(guò)感染艾滋病毒的死亡人數。若超級細菌在全球範圍的擴散得不到有效遏制，由此造成(chéng)的死亡人數每年可能(néng)增加10萬人。而在全球因感染死亡人數中，發(fā)展中國(guó)家幾乎占到了50%。由此推算，到2050年，各大洲每年死于細菌耐藥人數將(jiāng)會(huì)大幅度增加（圖4）。而自最近一次新型抗生素問世至今已有30年未有新進(jìn)展。

圖4 2050年，各大洲每年死于細菌耐藥人數
現臨床常用的抗生素有轉基因工程菌發(fā)酵液提取物以及用化學(xué)方法合成(chéng)或半合成(chéng)的化合物。中國(guó)因爲社會(huì)因素、醫務人員因素和患者因素等成(chéng)爲世界上濫用抗生素最爲嚴重的國(guó)家之一。爲了促進(jìn)抗生素藥物合理使用，控制細菌耐藥性的産生，我國(guó)近年來加強了對(duì)抗生素藥物臨床使用的規範性管理，加強耐藥菌的檢測和規範抗生素在醫藥市場的管理等。但抗生素藥物屬于基礎性藥物，在我國(guó)醫藥市場仍將(jiāng)占據重要的地位。
早在本世紀初，世界衛生組織就(jiù)發(fā)表公報稱，抗藥性細菌日益成(chéng)爲全球公共衛生問題，可能(néng)影響許多傳染病的控制。近幾年來，各個國(guó)家相繼制定了抵抗耐藥菌産生的措施，如英國(guó)專業機構 NICE 建議普感、耳部感染、急支、咽喉痛等不用或延遲使用抗生素（圖5）。日本厚生勞動省爲了應對(duì)日本國(guó)内醫院不斷發(fā)生的耐藥菌問題的擴散，頒布了一條新的激勵措施：醫師若能(néng)對(duì)嬰幼兒的家長(cháng)以恰當的方式解釋說(shuō)明，讓家長(cháng)充分理解後(hòu)配合放棄要求對(duì)普通感冒或者拉肚子等狀況使用抗生素的話，那麼(me)政府將(jiāng)對(duì)相應的醫療單位支付報酬。這(zhè)無疑對(duì)控制耐藥菌的産生具有重大意義。

圖5 限制抗生素的使用
作爲個人，首先我們要盡量避免感染的發(fā)生，注意個人衛生，包括環境衛生和飲食衛生；加強鍛煉身體，提高自身抵抗力；合理使用抗菌藥物，減少耐藥菌産生與感染。其次一旦感染病菌，要慎重選用抗生素，不随意買藥，不自行選藥，不任意服藥，不随便停藥。