細菌、噬菌體與免疫調控

　　在細菌耐藥日益嚴峻的今天，噬菌體療法被認爲是抗生素的替代品，用于治療耐藥菌感染。但要將(jiāng)噬菌體療法精确用于臨床治療，除需要深入探究噬菌體與細菌之間複雜的相互作用，還(hái)需了解噬菌體和人體之間的關系。考慮到噬菌體自然存在于人體的每個部位，噬菌體、細菌和人體免疫系統之間的關系是非常複雜的。
　　健康人的腸道(dào)微生物群中包含大量的細菌、病毒（噬菌體也是病毒）。噬菌體以前被認爲隻是通過(guò)影響微生物群間接影響人體免疫，然而越來越研究表明，噬菌體也會(huì)直接調控免疫，維持免疫穩定。噬菌體口服進(jìn)入腸道(dào)後(hòu)，可以從腸道(dào)粘膜表面(miàn)轉移到人體其他部位，如淋巴結和内髒器官等。遊離噬菌體通過(guò)受體的特異性識别與細胞膜表面(miàn)結合，從而誘導信号轉導，被吞噬細胞内吞，造成(chéng)噬菌體失活，這(zhè)是機體清除噬菌體的重要方式。噬菌體作爲人體異物，能(néng)夠誘導機體産生固有免疫及适應性免疫。在噬菌體臨床治療中，使用相同噬菌體過(guò)長(cháng)時(shí)間，機體能(néng)夠産生針對(duì)噬菌體的特異性抗體，因此噬菌體療法最好(hǎo)短期運用，長(cháng)期應用也需頻繁更換噬菌體種(zhǒng)類，防止産生适應性免疫造成(chéng)治療失敗。
　　除噬菌體引起(qǐ)的直接免疫外，噬菌體殺死細菌後(hòu)産生高濃度的内毒素，也可激活人體固有免疫反應。在應用噬菌體進(jìn)行治療時(shí)，從噬菌體制劑中去除脂多糖和内毒素是必需的，以杜絕制劑導緻的不良免疫反應。

　　圖1 細菌-噬菌體-免疫系統的相互作用
　　Tiwari等人首次提供了有關噬菌體與先天免疫系統協同作用的明确證據，認爲中性粒細胞與噬菌體的協同作用對(duì)于解決銅綠假單胞菌感染是必要的。當隻使用單一噬菌體進(jìn)行治療時(shí)，在此過(guò)程中會(huì)出現噬菌體耐受細菌，而中性粒細胞的存在有助于去除噬菌體耐受細菌。後(hòu)來Roach等人和Pincus等人重複了這(zhè)一過(guò)程，并被Leung和Weitz轉化爲電腦數學(xué)模型。使用計算機模型的研究表明，噬菌體與先天免疫系統之間的協同機制在細菌清除過(guò)程中至關重要，因爲先天免疫系統和噬菌體都(dōu)不能(néng)單獨完全清除細菌。
　　除了直接殺滅細菌，噬菌體還(hái)可以誘導巨噬細胞吞噬細菌。噬菌體爲了將(jiāng)自身DNA注入細菌内，首先附著(zhe)在細菌表面(miàn)，巨噬細胞能(néng)夠識别噬菌體蛋白，随後(hòu)胞吞噬菌體和細菌，這(zhè)大大提高了免疫系統識别細菌的幾率。此外，被巨噬細胞吞噬後(hòu)，噬菌體會(huì)在吞噬細胞的内部繼續裂解細菌，從而幫助人體免疫系統殺滅細菌。這(zhè)也表明噬菌體和免疫系統發(fā)揮協同作用來擺脫細菌感染。
　　在吞噬細菌過(guò)程中，巨噬細胞可産生活性氧（ROS），通過(guò)誘導細胞内的氧化應激來消滅細菌。科學(xué)家們利用純化的T4噬菌體進(jìn)行了一項體外研究，以評估細胞ROS的産生。結果表明，與使用細菌相比，噬菌體裂解液誘導的ROS水平相對(duì)較弱。事(shì)實上，T4噬菌體阻礙了ROS的産生以應對(duì)大腸杆菌的緻病性感染。T4噬菌體尾部可以與細菌脂多糖結合，抑制炎症反應。但也有學(xué)者認爲，ROS水平降低是由于細菌被噬菌體殺死了，而不是噬菌體的直接作用，這(zhè)其中具體機制有待進(jìn)一步研究。

　　圖2 腸道(dào)噬菌體在維持免疫穩态中的潛在作用
　　炎症細胞因子的産生使機體能(néng)夠有效對(duì)抗進(jìn)入體内的異物，然而一些研究表明，噬菌體具有抗炎特性，使促炎因子分泌減少。感染金黃色葡萄球菌的小鼠血清用噬菌體處理後(hòu)，腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白介素6（IL-6）的産生均減少，在一些噬菌體治療細菌感染病人的血清樣本中，也能(néng)觀察到這(zhè)一現象。噬菌體的這(zhè)種(zhǒng)抗炎特性并不意味著(zhe)不利于臨床治療，科學(xué)家們利用計算機模型模拟了這(zhè)一過(guò)程，發(fā)現噬菌體的抗炎特性對(duì)于機體清除細菌具有積極作用。噬菌體的抗炎效果雖不能(néng)與免疫抑制劑媲美，但運用在器官移植後(hòu)細菌感染的患者上可能(néng)會(huì)有相輔相成(chéng)的效果，既能(néng)清除細菌，又可降低器官免疫排斥。所有這(zhè)些發(fā)現均需要進(jìn)一步驗證，關于噬菌體如何誘導抗炎作用的詳細機制仍不清楚。
　　目前對(duì)于細菌-噬菌體-人體免疫系統作用關系的研究仍是不全面(miàn)的，在將(jiāng)噬菌體治療商業化之前，有必要對(duì)這(zhè)些免疫相互作用進(jìn)行更廣泛的研究，特别是細菌和噬菌體進(jìn)化對(duì)體内免疫系統的影響。相信這(zhè)些問題解決後(hòu)，我們使用噬菌體進(jìn)行治療能(néng)夠更加安全、有效。（來源：李建輝   上海噬菌體與耐藥研究所）